2018年中國PD-1/L1抗體藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展前景分析【圖】

    1. 我國未來 3000 億抗腫瘤藥市場， PD-1/L1 抗體大有可為

    腫瘤免疫治療（Immunology Oncology Therapy， I-O）是近年來在癌癥治療領(lǐng)域炙手可熱的研究領(lǐng)域。 傳統(tǒng)治療腫瘤的手段放療和化療重點在借助藥物殺滅腫瘤細胞， 針對特異性靶點的小分子靶向用藥和部分單抗藥物則是針對抑制特定的信號通路或靶標蛋白阻止腫瘤細胞的復制以及誘導腫瘤細胞的凋亡， 而 I-O 治療則是通過激活自身的免疫能力對抗腫瘤細胞，通過調(diào)動 T 細胞以及其他免疫細胞的殺傷能力對腫瘤細胞進行殺傷。 可以說， I-O治療將與手術(shù)治療、放化療、靶向藥物治療一起構(gòu)成未來腫瘤治療的基石性療法。上世紀 50 年代科學家就發(fā)現(xiàn)，人體免疫細胞能夠?qū)ιL的腫瘤細胞產(chǎn)生免疫反應，但這些免疫反應無法扼制腫瘤的生長，這種現(xiàn)象被稱作“腫瘤免疫逃逸”，這也是早期各種免疫治療方法如細胞因子、非特異性細胞治療、以及早期腫瘤疫苗失敗的根本原因。 1992年-2000 年，日本科學家本庶佑、華人科學家陳列平和美國科學家 Gorden Freeman 分別發(fā)現(xiàn)了 PD-1/L1 的受體、配體以及闡明了相應的作用機制，證實了在 T 細胞上表達的 PD-1受體會與在許多腫瘤細胞上表達的配體 PD-L1 結(jié)合， 抑制 T 細胞活化和促使 T 細胞凋亡，使得 T 細胞無法正常發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用。 而 PD-1/L1 抗體通過與 PD-1/L1 結(jié)合，阻斷負向免疫調(diào)節(jié)，使得 T 細胞能夠正常的發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用。

PD-1/L1 抗體的作用機制

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PD-1/L1 抗體藥物發(fā)展歷史

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    從臨床治療效果的角度來看， PD-1/L1 抗體藥物作為腫瘤免疫治療的基石性藥物，與傳統(tǒng)化療以及大多數(shù)小分子靶向藥物的最大區(qū)別在于， 雖然患者用藥后初始應答相對較慢，但患者一旦從 PD-1/L1 抗體的治療中產(chǎn)生應答，則有很大比例患者能夠長期獲益，并且明顯提升患者長期生存率。如果用生存曲線來觀察獲益情況，我們可以發(fā)現(xiàn)尾端抬高較為明顯，我們稱之為“抬高曲線效應”。

PD-1/L1 抗體臨床治療中的抬高曲線效應

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    截至 2017 年底，全球共有 5 款 PD-1/L1 單抗藥物獲批，分別是兩款針對 T 細胞上 PD-1靶點的抗體藥物：默沙東的 Keytruda 和 BMS 的 Opdivo，以及三款針對腫瘤細胞上 PD-L1靶點的藥物：羅氏的 Tecentriq、輝瑞的 Bavencio 以及阿斯利康的 Imfinzi。自從 2014 年Keytruda 和 Opdivo 分別獲批黑色素瘤適應癥至今， 5 款 PD-1/L1 抗體藥物已經(jīng)獲批用于10 個大類腫瘤接近 20 項細分適應癥的治療，并且全球有各方發(fā)起的超過 1000 個關(guān)于各種適應癥的 PD-1/L1 抗體藥物的單藥或聯(lián)合用藥的臨床試驗方案正在進行?？梢哉f，PD-1/L1 藥物作為腫瘤 I-O 治療領(lǐng)域的明星產(chǎn)品，為來將成為腫瘤臨床治療的基石性藥物。

截至 2017 年 10 月 PD-1/L1 單抗與各類靶點藥物聯(lián)用的臨床試驗數(shù)量

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    銷售數(shù)據(jù)上來看，自 2014 年 Keytruda 和 Opdivo 上市以來，隨著各家 PD-1/L1 抗體藥物在眾多適應癥上的獲批，全球 PD-1/L1 抗體藥物銷售規(guī)?？焖僭鲩L。 2017 全年 Opdivo 銷售額超過 49 億美元， Keytruda 銷售額超過 38 億美元， 2017 年全年 PD-1/L1 抗體藥物全球銷售額累計已經(jīng)超過 90 億美元。2018 年全年 Opdivo 銷售額有望突破 50 億美元， Keytruda 銷售額有望突破 59 億美元；未來隨著更多適應癥的獲批，全球 5 家主要跨國企業(yè)生產(chǎn)的 PD-1/L1 銷售額將超過 300 億美元。

PD-1/L1 抗體全球分季度銷售額（單位：億美元）

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    我國作為第二大藥品單邊市場，本身擁有巨大的的市場潛力。我國 2016 年藥品費用支出為 1.5 萬億人民幣， 占全年衛(wèi)生總費用的比重， 2008-2016 年年復合增速 15.1%， 2016 年同比增速 8.2%。我們認為， 鑒于我國醫(yī)保資金籌資和控費能力的不斷改善、商業(yè)保險的快速發(fā)展和個人支付能力在不斷提升，藥品市場持續(xù)快速增長有支付基礎(chǔ)，；我國衛(wèi)生總費用占到我國 GDP 比重的 6.4%，未來 10 年內(nèi)我國衛(wèi)生費用占 GDP 的比重有望達到 8%。綜合以上因素考慮，我國藥品市場整體增速在未來 10 年內(nèi)有望擁有略超過 GDP 的復合增速。我們預計，國內(nèi)藥品市場規(guī)模有望在 2025年達到 3.2 萬億元。按治療細分領(lǐng)域來看，我國抗腫瘤用藥市場從 2008 年的 289.86 億元增長到 2015 年的 970.01 億元。我國 2016 年抗腫瘤用藥市場規(guī)模為 1109 億元， 約占全國用藥比重的 7.44%， 2008 年至 2016 年復合增速為 18.27%，高于全國藥品市場復合增速 3.17%。展望 2025 年，我們認為未來 8-10 年，抗腫瘤藥是創(chuàng)新藥領(lǐng)域最為活躍的領(lǐng)域，抗腫瘤藥在不斷滿足新的未被滿足的臨床需求的同時將顯著提升患者的生存周期和用藥周期，這也將使得抗腫瘤藥在藥品支出占比重不斷提升，而其他產(chǎn)品更新?lián)Q代較慢的治療領(lǐng)域占藥品支出比重將逐步下降。我們僅以每年增速高于全國用藥市場 3.17%即 11.17%的復合增速計算，至 2025 年，我國抗腫瘤用藥市場規(guī)模約為 3200 億元，約占國內(nèi)藥品支出的 10%。

我國抗腫瘤用藥市場規(guī)模（億元）

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    進一步看， I-O 療法將成為腫瘤治療領(lǐng)域繼手術(shù)、放化療和靶向治療的另一項基石性治療方法，而 PD-1/L1 抗體藥物作為 I-O 療法中最具有代表性意義并且使用最為廣泛的基石性治療品種，保守預測 8 年后將占據(jù)整個抗腫瘤用藥市場規(guī)模的 1/6，因此，我們從自上而下的角度初步預測， PD-1/L1 抗體藥物有望在 2025 年擁有超過 500 億元的市場空間。

    2. 微觀量化：四要素法測算 PD-1/L1 抗體市場空間

    宏觀測算的結(jié)果需要微觀數(shù)據(jù)來印證， 我們提出了測算抗腫瘤藥物市場空間的四要素法，四要素分別是： 適應癥的拓展、 患者流、 用藥周期和產(chǎn)品定價， 最終的市場空間為各個適應癥用藥量的疊加，而各個適應癥的用藥量取決于患者數(shù)量×用藥周期×產(chǎn)品定價。

PD-1/L1 藥物市場空間測算的四要素

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    藥物的適應癥拓展直接決定產(chǎn)品的市場容量。 PD-1/L1 抗體藥物作為抗腫瘤 I-O 療法的基石性藥物，截至 2017 年底已在 10 個大的癌癥種分類中獲得美國 FDA 批準，并且獲批了不分瘤種只分診斷結(jié)果 MSI-H/dMMR 的實體瘤適應癥，而未來在更多適應癥中的獲批將是 PD-1/L1 抗體藥物產(chǎn)品進一步提升市場空間的基礎(chǔ)。

多適應證拓展提升 PD-1/L1 抗體藥物市場空間

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    同時，針對不同的瘤種， PD-1/L1 抗體藥物通過臨床試驗，從末線療法向一線療法乃至中早期的術(shù)前新輔助治療以及術(shù)后輔助治療的縱向拓展，將會在該類腫瘤患者中獲得更多的用藥適應證人群。以全球發(fā)病率最高、當下 PD-1/L1 抗體藥物臨床試驗最多的非小細胞肺癌 NSCLC 為例，通過二線到部分類型非小細胞肺癌一線，乃至未來向輔助和新輔助治療的適應癥的縱向拓展，使得藥物通過用藥周期增長和適應證人群拓展兩個維度獲得市場空間的擴容。

PD-1/L1 單抗在非小細胞肺癌患者人群中臨床使用的縱向拓展

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    通過腫瘤的標準診療路徑計算出來的患者流是預測用藥人數(shù)的基礎(chǔ)。 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡 NCCN 每年定期更新的各類腫瘤診療指南，我們通過查詢最新的 NCCN 治療指南，可以了解腫瘤的診療過程；同時，我們根據(jù)對藥物已獲批適應證所使用的節(jié)點，以及正在做臨床試驗的使用階段的節(jié)點，可以知曉藥物在相應腫瘤診療中的用藥方法。

非小細胞肺癌患者的診療路徑

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    同時，我們通過對腫瘤患者的發(fā)病率、分期、病理分類以及基因分型等數(shù)據(jù)，可以得出每一步患者的流量，結(jié)合對獲批適應證以及正在進行臨床的適應證情況，獲得藥物在某類腫瘤患者中的患者流。

    我們知道，腫瘤患者臨床試驗的生存分析是腫瘤藥物臨床試驗的金標準，而基于Kaplan-Meier 方法描繪出的生存曲線是幫助我們描述生存結(jié)局的有效手段。針對腫瘤患者的用藥，通常在疾病進展或發(fā)生死亡等主要終點后停止用藥，因此我們可以基于患者的生存曲線（PFS 或 OS）做患者用藥時間的分析。 針對市場上常用的中位數(shù)生存期（mPFS 或mOS）來測算平均用藥周期的方法， 我們認為需要改進，主要基于以下兩個原因：1、 腫瘤用藥，尤其是化療或抗體等注射類藥物，通常存在臨床上通行的最大用藥周期，而僅僅簡單的用 mPFS 或 mOS 并沒有考慮到這個問題，直接使用中位數(shù)可能會低估患者用藥周期；2、 PFS 或 OS 曲線由于藥物本身的特性，比如對于以 PD-1/L1 為代表的 I-O 療法， 存在部分患者長期獲益，生存曲線往往具有一定凸度， mPFS 或 mOS 存在低估患者平均生存周期（用藥周期）的可能。有鑒于此，我們更新了用藥周期的測算方法，通過對擬合出來的生存曲線函數(shù)的積分，可以獲得患者的平均生存時間；進一步，我們通過對生存函數(shù)做出合理簡化，并引入最大用藥時間 t’ ，獲得 PD-1/L1 適應癥平均用藥時間計算方法：

PD-1/L1 平均用藥時間

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    其中， Sa(t’ )為該藥物最大用藥周期時患者生存率。通常，在標準用藥時間內(nèi)患者生存曲線凸度不明顯，我們?yōu)楹喕嬎惴椒?，近似以直線代替，患者分為能夠達到最大用藥時間的患者和不能達到用藥時間的患者，通過將兩類患者用藥周期加權(quán)平均，得到以上患者平均用藥時間測算公式，簡略推導過程見下圖。

通過生存曲線推導平均用藥時間

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    需要說明的是，該方法不僅對于，對于生存曲線的具體選擇，我們認為，當藥物作為腫瘤一線療法并且后續(xù)有二線療法的情況下，應當選擇無進展生存 PFS 曲線做擬合，而當腫瘤用藥作為末線療法，并且經(jīng)臨床試驗證明腫瘤進展后繼續(xù)用藥仍能持續(xù)獲益的藥物，用總生存 OS 曲線擬合更為合適。

    在美國， 新藥的定價通常是通過藥物經(jīng)濟學的成本-效用分析， 基于質(zhì)量調(diào)整生命年 QALYs等數(shù)據(jù)測算得到的藥物價格進行定價， 并通過與保險公司談判的方式最后得出市場銷售價格。 PD-1/L1 單抗作為 I-O 療法的基石藥物，在部分腫瘤患者中擁有非常良好的臨床治療效果，原研藥企定價相對較高，僅以亞太地區(qū)部分國家和地區(qū)的最低價來測算， PD-1/L1的用藥價格大約在每月 7 萬元以上，并且不包含贈藥，整年用藥金額超過 80 萬元人民幣。

    而對于我國創(chuàng)新藥的定價，歷史上來看，國外原研藥企業(yè)對新進入中國的藥物會更多的基于企業(yè)自身的利益最大化的綜合考量，通過不同程度的區(qū)域性價格歧視訂立原研專利藥價格。近幾年來，隨著國家對高價原研藥的逐步管控，以及作為國內(nèi)最大藥品支付方醫(yī)保的覆蓋需求，對原研創(chuàng)新藥價格壓制現(xiàn)象較為普遍。根據(jù)最新一期醫(yī)保談判目錄部分專利到期的原研藥價格來看，醫(yī)保支付價格低于周邊國家最低銷售價格的現(xiàn)象大量存在。 根據(jù)我們對 2017 年國家醫(yī)保談判目錄的降價情況的觀察來看，我們初步預計，外資原研藥若想進入國家醫(yī)保談判目錄，降價幅度相對于周邊國家最低價格預計在 30%-60%，而國產(chǎn)PD-1/L1抗體藥物同樣用藥周期的價格預計為跨國企業(yè) PD-1/L1抗體藥物價格的 50%-70%，我們初步預測， 在暫不考慮可能的贈藥政策前提下，國產(chǎn) PD-1/L1 抗體藥物上市后單月用藥金額預計在 2 萬元/月左右。

國產(chǎn) PD-1/L1 價格敏感性測算

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    相關(guān)報告：智研咨詢發(fā)布的《2018-2024年中國PD-1/L1抗體藥物行業(yè)深度調(diào)研及投資前景分析報告》