套細(xì)胞淋巴瘤是一種B細(xì)胞惡性腫瘤，通常對布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(BTK)伊魯替尼(Ibrutinib)的初始治療有反應(yīng)。但不幸的是，由于科學(xué)家尚未完全理解其中的原因，療效通常是短暫的。
近日，美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的一項研究表明，一種小分子藥物可能有助于克服套細(xì)胞淋巴瘤患者對Ibrutinib治療地幔細(xì)胞淋巴瘤的耐藥性。
該藥物名為IACS-10759，是MD安德森治療開發(fā)部從概念發(fā)展到臨床試驗的第一個療法。這是一種獨特的藥物發(fā)現(xiàn)引擎，旨在滿足患者需求。IACS-10759目前正處于急性髓性白血病以及實體瘤和淋巴瘤的I期臨床試驗中。
研究結(jié)果已發(fā)表在5月8日的Science Translational Medicine上，該研究探討了該藥物對Ibrutinib耐藥的套細(xì)胞淋巴瘤治療效果。
這項研究使用源自三種不同患者的異種移植小鼠模型和標(biāo)本的基因組分析，探索了代謝重編程與癌細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和治療耐藥之間的聯(lián)系。代謝重編程是腫瘤生物學(xué)的一個新興標(biāo)志，腫瘤細(xì)胞的生長和存活依賴于兩個關(guān)鍵的代謝過程，即糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)。
研究負(fù)責(zé)人、淋巴瘤和骨髓瘤研究所教授Michael Wang說，為了研究iACS-10759的治療效果，我們利用源自一名患者腦脊液中分離出的腫瘤細(xì)胞，建立了一種對IACS-10759耐藥的B細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型。該患者的腦脊液中的腫瘤細(xì)胞對包括iruninib在內(nèi)的多種療法沒有反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)，對OXPHOS和谷氨酰胺酶的代謝重編程與套細(xì)胞淋巴瘤的治療耐藥有關(guān)，這是一種臨床預(yù)后不佳且無法治愈的B細(xì)胞淋巴瘤。用IACS-10759抑制OXPHOS會在體內(nèi)和體外對Ibrutinib耐藥的源自患者的癌癥模型中產(chǎn)生明顯的生長抑制。
美國臨床試驗主要集中在PI3K/AKT/mTOR途徑，在復(fù)發(fā)和/或難治性淋巴瘤中的應(yīng)用，但到目前為止臨床成功有限。Wang的團(tuán)隊證明了谷氨酰胺酶和OXPHOS似乎是Ibrutinib耐藥的套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中一種突出的能量代謝途徑。
Ibrutinib于2013年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤，目前被用作一線療法。該藥具有抗腫瘤活性，總有效率為68%，中位生存期為18個月。
根據(jù)聯(lián)合通訊作者、基因組醫(yī)學(xué)助理教授Linghua Wang博士的說法，由于Ibrutinib復(fù)發(fā)后的一年生存率為22%，因此迫切需要找到治療套細(xì)胞淋巴瘤的替代療法。他表示，這項研究證明了開發(fā)多種癌癥代謝途徑，特別是OXPHOS和谷氨酰胺酶，是非常有必要的，以提高套細(xì)胞淋巴瘤和其他淋巴瘤的臨床療效。“
該團(tuán)隊正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究與I期淋巴瘤試驗，包括一組耐Ibrutinib的患者隊列。
論文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/11/491/eaau1167
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