解局“一針難求”：誰在領跑新冠疫苗研發(fā)？免疫保護期有多久？產(chǎn)能如何？[圖]

    全球封鎖措施自5月開始逐步松綁，然而新冠病毒蔓延的速度卻并未放緩，其中，以美洲和南亞地區(qū)尤甚。據(jù)約翰斯•霍普金斯大學疫情統(tǒng)計數(shù)據(jù)，截至北京時間7月3日6時33分，全球新冠確診病例數(shù)逾1094萬例，死亡病例數(shù)近52萬例。

    5月中旬以來，全球新冠確診病例日增持續(xù)走高；步入6月，每日新增病例數(shù)均在10萬之上。據(jù)Worldometer統(tǒng)計數(shù)據(jù)，7月1日全球新增病例數(shù)達197442例，創(chuàng)下新高。日增死亡病例數(shù)方面，盡管數(shù)據(jù)自4月中旬觸及高峰以來呈現(xiàn)逐步走低的趨勢，然而5月、6月起伏較大，日增死亡病例數(shù)最高時達6842例，最低時約3000例，仍遠高于疫情暴發(fā)前三個月的水平。

    全球新冠肺炎相關數(shù)據(jù)仍如警鐘，長鳴在耳，而疫苗何時能到？據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，截至6月29日，全球共有149款新冠疫苗在研，其中已有17款進入臨床試驗。

    目前，中國已對1個腺病毒載體疫苗，4個滅活疫苗，以及1個mRNA疫苗開展了臨床試驗，占全世界開展臨床試驗疫苗總數(shù)的約3成。世界衛(wèi)生組織首席科學家蘇米婭•斯瓦米納坦近日表示，今年年底前，可能會出現(xiàn)一到兩個成功的候選疫苗。希望到2021年，可以生產(chǎn)出20億劑疫苗。

    但與此同時，中國科學家在英國《自然》雜志上發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染者痊愈后體內(nèi)抗體水平會迅速下降。此外，無癥狀感染者的免疫反應弱于有癥狀感染者。感染新冠病毒的無癥狀個體，抗體可能只能持續(xù)兩到三個月。

    這項研究結(jié)果引發(fā)了一個疑問：新冠疫苗能為大眾提供長久保護嗎？對此，輝瑞制藥公司（Pfizer，NYSE:PFE）向《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，不管是判定新冠肺炎患者體內(nèi)抗體的免疫保護期還是判定新冠疫苗的免疫保護期，都需要觀察大量的樣本（病例或者有效疫苗的接種人群）。

    梅奧診所醫(yī)學中心理查德•肯尼迪博士（Richard Kennedy）則告訴記者，免疫力的持續(xù)時間取決于兩件事：病原體和疫苗的類型。梅奧診所是世界最著名的醫(yī)療機構(gòu)之一，也是全美排名榜首的醫(yī)院。

    那么，當前在研的新冠疫苗能夠提供為期多久的免疫力保護？過短的保護期，是否會進一步施壓疫苗產(chǎn)能？疫苗研發(fā)如火如荼，距離大眾接種還需多少時日？新冠疫苗產(chǎn)能目前又準備如何，會否一劑難求？《每日經(jīng)濟新聞》記者對話多家疫苗研發(fā)領軍團隊及相關頂尖專家，一窺其貌。

    候選疫苗現(xiàn)突圍者 多條技術路線齊頭并進

    目前疫苗研發(fā)進展走在前列的疫苗中，從技術平臺來看，陳薇院士領導的軍事科學院軍事醫(yī)學研究院生物工程研究所與康希諾生物股份公司（06185.HK）合研的Ad5-nCoV，以及牛津大學和阿斯利康制藥公司（NYSE: AZN）合研的AZD1222采用的是重組新冠疫苗（腺病毒載體）平臺技術；美國國家過敏和傳染病研究所和Moderna（NASDAQ: MRNA）合研的mRNA-1273采用的是mRNA（信使核糖核酸）平臺技術；國藥集團中國生物武漢生物制品研究所則采用的是滅活疫苗平臺技術。

    若在今年年底前，候選疫苗中出現(xiàn)成功突圍者，那么全球已投入數(shù)十億元的、基于不同技術平臺的新冠疫苗研發(fā)還將繼續(xù)征程嗎？是否將資源集中在已證安全有效的疫苗生產(chǎn)上，全球抗疫之戰(zhàn)將事半功倍？

    “一家公司、一種疫苗、一項測試、一種藥物不是克服眼前這一艱難任務的有效解決方案。我們預期的未來是，有多款疫苗和療法來保護患者免受新冠肺炎的傷害，而它們采用了不同技術，來自不同公司。”輝瑞制藥公司向《每日經(jīng)濟新聞》記者說道，其與德國制藥公司BioNTech合力研發(fā)的新冠疫苗BNT162于5月4日在美國開啟臨床試驗。

    具體來看，持續(xù)支持多款疫苗的同步研發(fā)具備三重實際意義。“產(chǎn)能上，沒有一家公司擁有生產(chǎn)數(shù)十億劑疫苗所需的資源或基礎設施，這將需要全球努力；生產(chǎn)要求上，每種正在開發(fā)的疫苗都有獨特的生產(chǎn)要求，要重新配置制藥公司的基礎設施，使其能夠生產(chǎn)單一類型的疫苗，將需要相當長的時間和精力，這樣做會大大推遲生產(chǎn)；疫苗特性上，每種在研疫苗都有不同的特點。對于年輕、健康的成年人來說最好的疫苗，很可能不是針對70多歲的糖尿病患者最好的疫苗。”肯尼迪博士向《每日經(jīng)濟新聞》記者表示。

    此外，美國羅格斯大學化學和化學生物學理查德•埃布萊特教授（Richard H. Ebright）在采訪中還補充了另一原因。“（若有成功的候選疫苗出現(xiàn)）研發(fā)將繼續(xù)，全球需要多款疫苗，尤其是如果要在數(shù)年內(nèi)保持免疫力，需要采取重復給藥（repeat administration）——‘加強劑量’（booster shots，注：在較早注射劑量之后額外給予疫苗，旨在將針對該抗原的免疫力提升回能產(chǎn)生免疫保護的水平）。另外，如果第一批（研發(fā)成功）的疫苗（在產(chǎn)能上）難以提供達到接種人群全覆蓋或者不適合重復給藥，那么研發(fā)更要繼續(xù)進行，開發(fā)更多種類的疫苗。”埃布萊特教授告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者。

    由此可見，打贏抗疫之戰(zhàn)的最佳對策是創(chuàng)造多款安全且有效的疫苗，就日前已公布的臨床試驗數(shù)據(jù)來看，在研疫苗排頭兵顯示出積極效果。

    5月18日，Moderna官網(wǎng)發(fā)布了mRNA-1273的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)，而陳薇院士團隊于5月22日在國際學術期刊《柳葉刀》在線發(fā)表了其在研的Ad5-nCoV的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)。6月16日，國藥集團中國生物武漢生物制品研究所研發(fā)的新冠疫苗也披露了Ⅰ/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，這使其成為了全球首款披露臨床試驗數(shù)據(jù)的新冠滅活疫苗。

    從結(jié)果來看，三款疫苗接種后，志愿者體內(nèi)均產(chǎn)生抗體。其中，Ad5-nCoV疫苗在給志愿者接種后28天時，顯示出免疫原性和人體耐受性。國藥集團滅活疫苗的揭盲結(jié)果顯示，疫苗接種后安全性好，無一例嚴重不良反應，不同程序、不同劑量接種后，疫苗組接種者均產(chǎn)生高滴度抗體，28天程序接種兩劑后，中和抗體陽轉(zhuǎn)率達100%。Moderna的臨床試驗報告同樣顯示出積極結(jié)果，但因抗體相關數(shù)據(jù)不全、抗體持續(xù)時間不清楚、未通過科學期刊發(fā)表研究結(jié)果而引發(fā)了一定業(yè)界質(zhì)疑。

    新冠疫苗免疫保護期仍未知 世衛(wèi)最低門檻為6個月

    在臨床試驗結(jié)果釋放出一定積極信號的同時，一項最新研究將“新冠疫苗能夠提供多長時間的免疫保護期”這一話題移至聚光燈之下。

    6月18日，重慶醫(yī)科大學團隊在《自然》上發(fā)表題為《無癥狀新冠病毒感染者的臨床和免疫學評估》（Clinical and immunological assessment ofasymptomatic SARS-CoV-2 infections）。研究人員觀察到從新冠病毒感染中康復的個體里，有很大比例的IgG和中和抗體水平在感染后2至3個月內(nèi)開始下降。在另一項針對8名新冠肺炎康復期患者的中和抗體滴度動態(tài)分析顯示，4名患者在發(fā)病后約7周顯示中和抗體減少。一種數(shù)學模型還表明新冠病毒感染后免疫力的持續(xù)時間較短。

    研究者就此寫道，“盡管這些研究規(guī)模很小，上述這些發(fā)現(xiàn)可能會促使一些國家重新考慮發(fā)放所謂的‘免疫護照’”。

    值得注意的是，上述研究的觀察對象為新冠病毒感染者，并非新冠疫苗接種者，因此不能直接推導出“新冠疫苗免疫有效期僅2~3個月”這一結(jié)論。在上述論文中，研究人員表示仍然不確定如果抗體確實提供保護，免疫力能維持多久。

    對于新冠疫苗的免疫保護期究竟多長這一問題，埃布萊特教授和肯尼迪博士在采訪中均認為目前難以有所定論。

    “免疫力的持續(xù)時間取決于兩件事：病原體和疫苗的類型。（查看冠狀病毒的歷史）人體對季節(jié)性冠狀病毒的免疫反應會迅速減弱，我們不知道這種反應能保護人體多久。人們可能反復地感染冠狀病毒，新冠病毒的情況可能也是如此。來自SARS和MERS的數(shù)據(jù)還顯示，抗體在幾個月到幾年內(nèi)仍可檢測到，這無論是對于被感染的人，還是接受過實驗性SARS和MERS疫苗的人都是如此。然而，我們?nèi)匀徊恢佬枰嗌倏贵w才能對人體起到保護作用，也不知道是否單靠抗體就能夠起到保護作用。”梅奧診所的肯尼迪博士向記者詳細解釋道。

    美國傳染病專家安東尼•福奇博士此前則表示，如果新冠病毒與其他冠狀病毒類似，其疫苗可能無法提供長期免疫。預計有效時間在3-6個月左右，最長不超過1年。在6月29日的一場訪談中，福奇還表示，他認為新冠疫苗的有效性約在70%~75%。“我們做得最好的是麻疹，有效率為97%-98%。如果現(xiàn)在我們能達到那種程度就非常好了，但我認為不可能。我覺得（新冠疫苗）有效率是70%~75%。”福奇在接受CNN的采訪中說道。

    對于新冠疫苗的保護期長短，不僅是行業(yè)專家難以一言蔽之，在疫苗研發(fā)企業(yè)看來，這仍是科研的待解之題。“確定新冠肺炎患者體內(nèi)抗體的保護期有多長，需要觀察大量的病例，從患者第一次感染到其中有人（痊愈后）再次感染。如今已知的第一例病例出現(xiàn)在2019年12月，并沒有足夠的時間觀察大量的二次感染病例，也就難以知曉抗體的免疫保護期。”輝瑞制藥告訴記者，“此外，判定新冠疫苗的免疫保護期同樣需要觀察大量接種過有效疫苗的人群，以判斷新冠肺炎感染率是否會隨著接種時間的推移而上升以及什么時候上升。”

    盡管不確定因素諸多，但是注意到世界衛(wèi)生組織在其《新冠疫苗的目標產(chǎn)品特性》文件中，已對此設定了“合格門檻”。在保護持久性一欄下，世界衛(wèi)生組織明確寫道，“關鍵特性或最低要求是提供至少6個月的保護，理想特性是提供至少1年的保護。”這意味著，若今年年底前，有候選疫苗研發(fā)成功，其免疫保護期至少將維持6個月。

    疫苗是解決新冠病毒的最佳手段?？谡?隔離能預防病毒感染，但會嚴重影響全球經(jīng)濟發(fā)展，不可能長期持續(xù)。藥物只能對新冠病毒感染者進行治療。只有大規(guī)模接種疫苗才能實現(xiàn)群體防護，最終阻斷新冠病毒傳播。各大企業(yè)紛紛參與新冠疫苗研發(fā)，全球已有超過50個新冠疫苗處于研發(fā)階段。已進入臨床階段的疫苗包括Moderna的RNA疫苗、康希諾的腺病毒載體疫苗、INOVIO的DNA疫苗。

全球新冠疫苗研發(fā)進度

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

    國內(nèi)疫苗上市公司紛紛布局新冠疫苗。國內(nèi)除康希諾啟動1期臨床以外，其他疫苗上市公司的新冠疫苗都尚未申報臨床。智飛生物的重組蛋白亞單位新冠疫苗處于動物實驗階段，已舉辦1期臨床試驗方案定稿會，預計5月份申報臨床；華蘭生物的鼻噴流感載體新冠減毒活疫苗處于動物實驗階段；康泰生物與艾隸維欣/Inovio合作的DNA疫苗處于動物實驗階段。

國內(nèi)疫苗上市公司新冠疫苗研發(fā)進度

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

    對于這一焦點的觀察不僅是在臨床階段，即使上市后也將繼續(xù)。法國制藥巨頭賽諾菲（Sanofi，NASDAQ: SNY）向記者表示，理想情況下，在研新冠疫苗將提供持久的保護，對于保護期限將在臨床開發(fā)計劃中進行評估，并且在獲得（上市審批）許可后，繼續(xù)進行評估。

    6月30日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了針對新冠病毒疫苗開發(fā)的新標準指引（Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19），其中提到，任何候選疫苗要獲得批準，都必須要證明其比安慰劑的有效率高出至少50%，而且僅顯示免疫反應數(shù)據(jù)還不夠。該監(jiān)管機構(gòu)還明確要求進行上市后研究，以進一步評估已知或潛在的嚴重風險。

    疫苗研發(fā)有望年底前完成 后續(xù)審批將爭分奪秒

    回首3個月前，以陳薇院士團隊研制的Ad5-nCoV和Moderna的mRNA-1273排頭陣，新冠疫苗研發(fā)開始邁入臨床試驗階段，而時至7月初，全球已有17款疫苗相繼進入臨床階段，新冠疫苗的研發(fā)正以前所未有的速度取得進展。

    當Moderna新冠疫苗在3月中旬完成首例志愿者接種時，美國衛(wèi)生官員認為，距離該疫苗到大眾接種可能還需要12～18個月，即到2021年3月~9月。

    值得注意的是，世衛(wèi)組織首席科學家斯瓦米納坦所言的“今年年底前，可能會出現(xiàn)一到兩個成功的候選疫苗”，是指今年年底前可能會有候選疫苗研發(fā)成功，然而距離實際供應市場還需時日。這是因為疫苗的開發(fā)是一個漫長而復雜的過程，又因其是面向健康群體的一種醫(yī)療方法，因此對疫苗的測試和監(jiān)管標準普遍高于大多數(shù)其他藥物。

    梳理各國衛(wèi)生機構(gòu)以及疫苗研發(fā)企業(yè)官方材料得出，疫苗從研發(fā)到上市需要經(jīng)歷六個流程：探索階段、臨床前期、臨床開發(fā)、注冊審批、生產(chǎn)（最長可能需要22個月的時間生產(chǎn)一批疫苗）、質(zhì)量控制（上市后監(jiān)測，以監(jiān)測疫苗在人群中使用后的效果）。

    通常情況下，一個疫苗通過上述六大流程的時間往往達數(shù)年。目前多款新冠疫苗即將邁入臨床開發(fā)的最后階段，隨后面臨的則是注冊審批，而各國的應急通道早已準備就緒。

    2月，中國國家藥監(jiān)局就表示，“審評團隊做到提前介入指導服務，同步跟進研發(fā)進程。對于安全有效質(zhì)量可控的藥品和疫苗，國家藥監(jiān)局將會爭分奪秒完成技術審評，第一時間批準用于抗擊新冠肺炎”。

    4月23日，中國疾控中心主任高福院士在接受中國國際電視臺采訪時表示，或許九月份中國就有一種可以在緊急情況下使用的疫苗，到明年初就能研發(fā)出可以用于健康人群的疫苗。

    大洋彼岸，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同樣駛?cè)?ldquo;提早介入、同步跟進、加速審批”的快車道。“我們會與FDA實時分享在研新冠疫苗的臨床試驗數(shù)據(jù)，這樣它們可以盡早評估該疫苗是否達到了安全性和有效性的閥值。”輝瑞制藥告訴記者。

    但同時也有分析指出，美國FDA在6月30日發(fā)布的新指引可能會挫敗華爾街關于11月美國大選之前疫苗將會上市的希望。分析師稱，由于FDA的緊急使用授權標準相比全面批準所需的標準并沒有低太多，因此首次授權似乎更有可能在2021年初發(fā)生。

    產(chǎn)能部署開足馬力 “時間比金錢更重要”

    “研發(fā)進展中仍有許多未知。大眾希望，如果在今年年底前成功研發(fā)出新冠疫苗，那么到2021年底，各國將有足夠的劑量可供給那些需要優(yōu)先接種的人群。世界衛(wèi)生組織也將提出公平公正的疫苗分配解決方案，以供會員國參考。”世界衛(wèi)生組織在采訪中告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者。

    如今疫苗的分發(fā)是世界衛(wèi)生組織與成員國正協(xié)力解決的一大重要議題，其中包括疫苗接種的先后排序。“（我們）將解決誰將優(yōu)先獲得疫苗，例如，醫(yī)護人員、基本工人和其他弱勢群體。隨著可獲得的劑量增多，還將解決如何逐步確定接種群體的優(yōu)先順序。”世界衛(wèi)生組織補充道。

    目前全球?qū)τ谛鹿谝呙绲男枨笈c疫苗的實際產(chǎn)能，尤其是第一批供應之間的缺口會有多大，目前仍然難有結(jié)論。如今并不知道哪一款新冠疫苗將首先研制成功，在埃布萊特教授看來，疫苗類型、生產(chǎn)時遏制生物安全風險的要求(滅活疫苗要求非常高，其他疫苗相對較低)、制造方法、原材料的可用性、貨物成本以及國際合作水平，這些都將影響新冠疫苗的產(chǎn)能。

    為與時間賽跑，在實驗室里的疫苗研發(fā)馬不停蹄時，制藥廠間的生產(chǎn)準備早已提前部署。在輝瑞看來，其當下決策的制定不是由傳統(tǒng)的成本/收益分析來驅(qū)動，而是受到速度、安全和可用性的推動，“（新冠疫苗）廣泛的獲取非常重要。我們有潛力在2020年底前提供數(shù)百萬劑新冠疫苗，然后迅速擴大規(guī)模，有望在2021年生產(chǎn)數(shù)億劑新冠疫苗”。

    賽諾菲也告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，其正在研發(fā)兩款基于不同技術平臺的新冠疫苗，隨著即將開始臨床試驗，生產(chǎn)設施的建設如今已經(jīng)啟動。

    “從來沒有一家公司在短時間內(nèi)生產(chǎn)出數(shù)億劑疫苗，更不用說現(xiàn)在需求量有數(shù)十億劑。疫苗交付和緊急需求之間已經(jīng)存在差距。在政府的支持下，世界各地的制藥公司已經(jīng)開始在擴大它們的疫苗產(chǎn)能，且已在生產(chǎn)一定數(shù)量的新冠疫苗。這些疫苗可能會研發(fā)成功，也可能不會。如果它們沒有通過臨床測試，生產(chǎn)出來的這些疫苗就是白費功夫。但如果它們通過了臨床試驗，那么就能節(jié)省幾個月的生產(chǎn)時間。這些制藥公司以及支持它們的政府已經(jīng)意識到時間比金錢更重要。”肯尼迪博士向《每日經(jīng)濟新聞》記者如是說道。

    日前Moderna與瑞士制藥化工巨頭龍沙集團（Lonza，SIX: LONN）宣布十年戰(zhàn)略合作，最終旨在將新冠疫苗的年產(chǎn)量提升至10億劑。

    龍沙集團向《每日經(jīng)濟新聞》記者介紹道，“在美國新罕布什爾州樸茨茅斯市的龍沙工廠，新冠疫苗的生產(chǎn)準備工作正在順利進行，它們將于6月晚些時候與Moderna進行技術轉(zhuǎn)讓，隨后7月將生產(chǎn)首批用于臨床試驗的新冠疫苗。這里并不需要大規(guī)模的新建，都是現(xiàn)有的生產(chǎn)車間。此外，龍沙在瑞士的Visp廠區(qū)的生產(chǎn)準備將取決于對臨床試驗疫苗的需求以及后續(xù)商用生產(chǎn)的許可。如果試驗成功，我們預計從2020年底開始在Visp進行疫苗生產(chǎn)。”

    除了Moderna攜手龍沙集團，阿斯利康制藥公司也與多家企業(yè)宣布合作，其中包括康特倫特（Catalent），從2020年8月起，后者將在其意大利阿納尼的工廠為阿斯利康與牛津大學合研的新冠疫苗AZD1222提供小瓶填充和包裝。6月13日，阿斯利康表示，目前總生產(chǎn)能力預計為20億劑/年。

    在國內(nèi)，據(jù)中國電子信息產(chǎn)業(yè)集團有限公司官網(wǎng)5月12日消息，其旗下公司承建的國內(nèi)首家人用P3生物醫(yī)藥生產(chǎn)車間項目已順利完成交付，標志著全球最大新冠疫苗生產(chǎn)車間的誕生，量產(chǎn)后年產(chǎn)能達1億劑，具備滿足大規(guī)模緊急使用和常規(guī)接種的生產(chǎn)條件。

    抗疫戰(zhàn)場上，時間比金錢重要

    全球已有超1000萬人感染新冠病毒，然而此時在美洲，疫情仍未見頂，這場大流行病的輻射規(guī)模前所未見。世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在6月22日的例行新聞會上說，“新型冠狀病毒大流行仍在加速，其影響將持續(xù)數(shù)十年”。

    若如上所言，我們?nèi)蘸髮⑴c新冠病毒長期共存，然而長時間的、大范圍的“停擺”無論是對經(jīng)濟發(fā)展，或是心理健康都會在焦慮情緒中造成沖擊。因此，疫苗才是那把被寄予厚望的解題鑰匙。

    3月下旬，時有新冠疫苗剛邁入臨床研發(fā)階段，我們刊發(fā)了《爭分奪秒20多種新冠疫苗搶時間 NBD記者對話多家國外科研團隊》一文，全景式介紹了當時正在研發(fā)的新冠疫苗及其技術，以及疫苗問世需經(jīng)的六大關卡。

    3個月后，在研的新冠疫苗數(shù)量增加了6倍，而人們關心的焦點除了疫苗何時問世之外，還有它的有效性和產(chǎn)能準備，近日重慶醫(yī)科大學的一篇研究引發(fā)了人們對“免疫保護期”的熱烈討論。

    焦急等待之中，大眾如何科學認知新冠疫苗同樣面臨考驗。重慶醫(yī)科大學的研究其實并沒有告知“新冠疫苗僅能提供2~3個月免疫保護期”這一結(jié)論，研究者的發(fā)現(xiàn)正說明了新冠病毒的復雜性，而我們對于它仍有太多未知，無論是受訪的研發(fā)企業(yè)還是免疫專家都呼吁更長的觀察，更多的研究。

    每一項研究都是為了揭開新冠病毒身上的面紗，在采訪中，出現(xiàn)頻率最高的一個詞便是“協(xié)作”。與時間爭，與產(chǎn)能拼，全球早已對新冠疫苗的生產(chǎn)和分發(fā)所有部署，而其中攜手合作正是原則所在，傳統(tǒng)的成本/收益分析不是新冠疫苗研發(fā)和生產(chǎn)的驅(qū)動力，這場抗疫戰(zhàn)場上，“時間比金錢重要”，“疫苗供給能夠廣泛獲取非常重要”。